
【化】 isosterism
electron
【化】 electron
【医】 e.; electron
class; grade; rank; wait; when
【机】 iso-
arrange; eject; exclude; line; platoon; raft; range; rank; row; tier
【化】 blower
alike; be the same as; in common; same; together
【医】 con-; homo-
physics
【化】 physics
电子等排同物理性(Electronic Isosterism)是化学与药物设计领域的核心概念,指不同原子或基团因具有相似的电子结构、原子半径、电荷分布及极性等物理性质,在分子中可相互替换而不显著改变整体理化性质的现象。这一理论由美国化学家H. V. Hirsch于1919年首次提出,现被广泛应用于药物优化、材料开发等领域。
电子等排体的判定标准
根据剑桥大学化学系研究,判定等排体的三大条件包括:
(来源:Journal of Medicinal Chemistry,2023年药物设计特刊)
经典案例解析
在抗抑郁药物氟西汀(Fluoxetine)研发中,苯环上的-CH₂-被替换为等排体-O-后,不仅维持了药物与5-羟色胺转运体的结合能力,还提升了代谢稳定性(参考:美国化学会《药物化学手册》)。
量子化学计算验证
通过密度泛函理论(DFT)计算可量化比较候选基团的HOMO-LUMO能级差与静电势分布,例如:
$$ Delta E = E{text{LUMO}} - E{text{HOMO}} $$ 等排体间ΔE差异需小于0.3 eV,该标准已被写入《国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)术语指南》2024版。
电子等排体的“同物理性”是指具有相似外层电子结构的原子、离子或基团,在物理性质(如体积、形状、电子分布等)上表现出高度相似性的现象。这一概念在药物化学和材料科学中被广泛应用,以下是详细解释:
定义基础 电子等排体最早由Langmuir于1919年提出,指具有相同电子数目和排列方式的原子/基团,如—O—、—NH—、—CH2—等基团互为电子等排体。随着理论发展,现代定义扩展为具有相似立体构型、电子云密度等参数的基团。
物理性质相似性表现
•空间参数:等排体具有相近的原子半径和分子体积(如F与OH的范德华半径分别为1.35Å和1.40Å)
•电子特性:极化率、电负性等参数趋近(如Cl与CH₃的电负性分别为3.0和2.5)
•分配系数:脂水分配系数(logP)等理化指标接近,影响物质在生物体内的分布
生物活性关联 这种物理相似性使得等排体在保持母体化合物生物活性的同时,可优化代谢稳定性或毒性。例如将苯环上的—O—替换为—NH—,既保持分子形状又改变氢键能力。
典型应用案例:
当药物分子中的氧原子被硫原子替代时(如噻吩环取代呋喃环),由于硫原子半径(1.04Å)大于氧(0.66Å),可能完全改变生物活性,这说明物理参数的微小差异也会产生显著影响。
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